Lewis & Clark är ett brädspel där varje spelare styr en expedition avseende att korsa den nordamerikanska kontinenten. Deras mål är att vara den första att nå Stilla havet. Var och en har sin egen ”Corps of Discovery” som kommer att bli fulltaliga med ursprungsbefolkning och jägarna som träffas på längs vägen. Han måste på ett smart sätt hantera sina karaktärer och även resurserna som han finns längs vägen. Var på din vakt, ibland är sparsamhet bättre än överflöd.
Lewis & Clark innehåller kort som kan användas två gånger. För att aktiveras, måste ett kort kombineras med ett annat, som blir otillgängligt för en stund. Därmed ställs spelarna inför ett konstant dilemma: spela ett kort eller offra det. Under spelet, får varje spelare ”character cards” som utökar hans hand, byggandes ett manskap som ger honom fler alternativ men det behöver optimeras samtidigt då han kommer återvinna kort ett mer långsamt tempo. Denna nya ”handbyggande” mekanism passar starkt in mot den historiska bakgrunden.
Då målet med spelet är att vara den första på Stilla havets kust, är timingen och opportunistisk användning av andra spelares positioner vital.